2018年1月，通過腰椎穿刺向7歲女孩米拉的鞘內(nèi)注射了一劑米樂生。人類醫(yī)療迎來了一個(gè)里程碑:FDA有史以來第一次批準(zhǔn)為一個(gè)患者設(shè)計(jì)研發(fā)反義核酸藥物，單一患者的概念第一次成為現(xiàn)實(shí)...

雖然Mila最終去世了，但這個(gè)患有一種罕見而致命的神經(jīng)退行性疾病——神經(jīng)蠟脂褐質(zhì)病7之一的女孩，曾經(jīng)因?yàn)樗牧可矶ㄖ频乃幬锒辛藫碛猩南Ｍ麑?duì)于很多罕見病患者來說，無法治愈是現(xiàn)實(shí)

國家醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管總局副局長陳在去年的中國罕見病大會(huì)上表示，罕見病藥物研發(fā)難度大，幅度高，周期長，已難以滿足患者的臨床需求我國罕見病治療存在一些關(guān)鍵問題，如部分罕見病全球不可用，部分罕見病藥物未在我國上市，超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象，部分低價(jià)罕見病藥物短缺等

但最近幾年來，在我國整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和國家相關(guān)政策陸續(xù)出臺(tái)的推動(dòng)下，伴隨著國外已有且國內(nèi)患者急需藥物的引進(jìn)步伐加快，國內(nèi)專注于罕見病的企業(yè)逐漸增多。

國家有很多政策傾斜，比如出臺(tái)罕見病目錄，加快罕見病藥品審批國家逐漸重視罕見病的診治，所以我們覺得這是天時(shí)，地利，人和的局面丁藥業(yè)首席商務(wù)官，大中華區(qū)總裁在接受本報(bào)采訪時(shí)表示，這促使公司更加重視對(duì)罕見自身免疫性疾病的投資

鼎醫(yī)藥總部位于上海，成立于2014年3月成立三年后，2017年9月，公司在美國納斯達(dá)克上市，2020年9月第二次在港交所上市值得一提的是，再鼎醫(yī)藥創(chuàng)始人，董事長兼CEO杜瑩博士是中國生物產(chǎn)業(yè)的領(lǐng)軍人物之一這家已經(jīng)擁有四款商用產(chǎn)品的公司，將自身免疫領(lǐng)域視為肩部腫瘤

日前，第九個(gè)重癥肌無力關(guān)愛日，全球首個(gè)FcRn拮抗劑efgartigimod落地博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，成為中國重癥肌無力藥物30年來的新突破2021年1月，再鼎醫(yī)藥宣布從argenx獲得大中華區(qū)獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化efgartigimod的權(quán)利，共獲得合作款1.75億美元同時(shí)，它將按比例獲得efgartigimod在大中華區(qū)的年度凈銷售額份額

全球首個(gè)FcRn拮抗劑efgartigimod落地博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)。

2021年12月，efgartigimod獲準(zhǔn)在美國上市Gartigimod的批準(zhǔn)是基于全球3期臨床研究ADAPT的結(jié)果，該結(jié)果于2021年7月發(fā)表在《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》上ADAPT研究是一項(xiàng)為期26周的隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的全球多中心臨床研究，旨在評(píng)估efgartigimod在gMG患者中的安全性和有效性總共有167名來自北美，歐洲和日本的成年gMG患者參與了這項(xiàng)研究

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任，華山罕見病中心工作組主任趙教授在接受論文采訪時(shí)表示，像efgartigimod這種高水平循證醫(yī)學(xué)的新藥進(jìn)入中國市場(chǎng)后，將產(chǎn)生鯰魚效應(yīng)，帶動(dòng)國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)和藥企更加重視重癥肌無力，進(jìn)一步研發(fā)更安全有效的藥物治療這種疾病。

中國至少有20萬重癥肌無力患者，影響青壯年。

眼皮下垂，復(fù)視，口齒不清，喝水嗆到，咀嚼費(fèi)力，頭和手腳無力一個(gè)青壯年連穿衣刷牙都不會(huì)，蹲下來后可能很難獨(dú)自站起來...在嚴(yán)重的情況下，他甚至因呼吸衰竭而命懸一線

保守估計(jì)，中國有20萬這樣的患者，患有全球近7000種罕見病中的一種，即重癥肌無力。

趙崇波介紹，重癥肌無力從發(fā)病機(jī)制上來說是一種自身免疫性疾病該病是一種自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，其中乙酰膽堿受體抗體是最常見的致病抗體這種抗體與肌細(xì)胞表面的乙酰膽堿受體結(jié)合后，會(huì)阻斷受體，激活補(bǔ)體，從而影響肌細(xì)胞的功能，導(dǎo)致肌細(xì)胞收縮不好

在臨床表現(xiàn)上，患者的整個(gè)骨骼肌都可以受到影響，表現(xiàn)為波動(dòng)性的虛弱和疲勞癥狀為早輕晚重，運(yùn)動(dòng)后可加重，休息后可緩解眼外肌是最脆弱的，表現(xiàn)為對(duì)稱或不對(duì)稱的上瞼下垂和/或雙眼復(fù)視它是重癥肌無力最常見的首發(fā)癥狀，80%以上的患者可見

趙崇波用隨波逐流四個(gè)字形象地描述了這種病跟是指參與運(yùn)動(dòng)的肌肉是隨意運(yùn)動(dòng)的，也就是骨骼肌，波指癥狀的波動(dòng)性，循序漸進(jìn)是指其影響的肌肉會(huì)從局部逐漸擴(kuò)展到全身，流就是輪流，也就是輪流可以出現(xiàn)肌肉無力比如患者左眼瞼先脫落一段時(shí)間，再脫落一段時(shí)間，也叫交替性上瞼下垂

中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì)編寫的《中國重癥肌無力診療指南》顯示，全球重癥肌無力患病率為/百萬，預(yù)計(jì)年發(fā)病率為/百萬而我國重癥肌無力的發(fā)病率約為0.68/10萬，女性略高住院死亡率為14.69‰，主要死亡原因?yàn)楹粑ソ吆头尾扛腥?/p>

從發(fā)病年齡來看，6個(gè)月以上的孩子有一定概率被這種疾病擊中當(dāng)免疫系統(tǒng)基本發(fā)育時(shí)，作為一種自身免疫性疾病，重癥肌無力會(huì)影響患者的功能趙說，雖然該病可發(fā)生在所有年齡，但在30歲和50歲左右有兩個(gè)發(fā)病高峰此外，最新的流行病學(xué)調(diào)查也顯示，我國70歲左右仍有一個(gè)發(fā)病高峰

重癥肌無力作為一種慢性疾病，有臨床治療方案，但至今難以治愈。

其中一種治療方案是對(duì)癥治療，使用膽堿酯酶抑制劑溴甲烷，增加神經(jīng)肌肉接頭傳遞的乙酰膽堿量，從癥狀上改善患者的病情目前，溴吡斯的明也是最常用的藥物，是治療各型重癥肌無力的一線藥物，可緩解和改善部分重癥肌無力患者的臨床癥狀但趙說，不能治本，只能治標(biāo)

說到治標(biāo)，重點(diǎn)還是要放在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)上趙崇波介紹的第一種治療方案是免疫抑制療法目前免疫治療中常用的藥物是糖皮質(zhì)激素這是目前各種指南和共識(shí)推薦的一線免疫療法常用的還包括硫唑嘌呤，他克莫司，環(huán)孢素，霉酚酸酯，環(huán)磷酰胺等口服非激素類免疫抑制劑此外，對(duì)于難治性患者，抗CD20單克隆抗體最近幾年來已廣泛應(yīng)用于臨床

三是搶救治療，即在短時(shí)間內(nèi)改善患者的病情趙介紹，這種治療以消除致病抗體為目的，包括血漿置換，靜脈注射免疫球蛋白和免疫吸附這些療法見效快，但缺點(diǎn)是維持療效的時(shí)間比較短，存在安全性和可及性的問題這里的可及性主要是指一些醫(yī)院的醫(yī)療條件不允許開展，患者經(jīng)濟(jì)上難以承受

第四種治療方法主要是胸腺切除術(shù)值得注意的是，80%—90%的重癥肌無力患者伴有胸腺異常，即胸腺或胸腺瘤趙說，胸腺瘤患者要盡早切除，而胸腺增生患者要看重癥肌無力的病情控制情況如果控制困難，對(duì)于乙酰膽堿受體抗體陽性的全身性患者，現(xiàn)有的高水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也表明，胸腺切除術(shù)對(duì)這類患者的長期病情控制和聯(lián)合減少激素使用有很大幫助

趙崇波總結(jié)說，目前醫(yī)生有更多的武器幫助重癥肌無力患者控制病情，讓他們盡可能恢復(fù)正常的工作或生活狀態(tài)。

世界第一FcRn對(duì)抗者，洛城第一區(qū)。

但是，疾病控制得更好并不意味著重癥肌無力患者的生活質(zhì)量得到改善這幾乎是患者普遍存在的悖論

趙說，根據(jù)日常生活量表的問卷調(diào)查，雖然患者的肌力有了明顯改善，但生活質(zhì)量并沒有相應(yīng)提高很大一部分原因是患者長期使用免疫治療藥物的副作用，包括糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑

對(duì)于慢性病患者來說，長期使用非激素類免疫抑制劑后出現(xiàn)的肥胖，骨質(zhì)疏松，高血壓，糖尿病，痤瘡，皮膚多毛，白細(xì)胞減少，肝功能損害等副作用是重癥肌無力患者無法接受的，這使得他們對(duì)現(xiàn)有的治療方案非常不滿意。

趙總結(jié)說，雖然重癥肌無力是一種可治療的疾病，并取得了良好的控制效果，但仍有許多痛點(diǎn)。

第一，仍有15%—20%的患者對(duì)現(xiàn)有治療反應(yīng)不佳，其次，在全身型重癥肌無力患者中，有20%的患者可能出現(xiàn)重癥肌無力危象這次危機(jī)的全球死亡率在3.5%到11%之間波動(dòng)，醫(yī)療條件差的地方死亡率更高第三，目前用于治療重癥肌無力的藥物，包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，都有一定的副作用速效搶救治療，如血漿置換，可能通過清除其他大分子物質(zhì)等影響先天免疫系統(tǒng)免疫球蛋白雖然更安全，但價(jià)格昂貴，經(jīng)濟(jì)上難以承受，第四，這種疾病影響了大量的年輕人，他們是社會(huì)發(fā)展的主力軍，將對(duì)生產(chǎn)力產(chǎn)生巨大影響

趙將2016年視為重癥肌無力治療的分水嶺2016年MGTX研究成果發(fā)布之前，基本都是基于低水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，加上專家意見，因?yàn)槿狈Ω咚窖C醫(yī)學(xué)的RCT支持

原因之一是對(duì)重癥肌無力進(jìn)行RCT研究自然困難這個(gè)難點(diǎn)在于疾病本身，有起伏，會(huì)抵消一個(gè)活性藥物的觀察之前的其他研究設(shè)計(jì)可能經(jīng)驗(yàn)不足，存在缺陷，因此無法獲得積極的結(jié)果

2016年后，伴隨著全球多個(gè)重磅高質(zhì)量RCT研究的問世，重癥肌無力的循證醫(yī)學(xué)治療被改寫對(duì)于補(bǔ)體C5或針對(duì)FcRn的拮抗劑，這兩種生物靶向藥物對(duì)治療重癥肌無力有效，并已獲FDA適應(yīng)癥批準(zhǔn)

以efgartigimod為例，這種藥物是針對(duì)新生兒Fc受體的人IgG1抗體Fc片段已證明FcRn能結(jié)合IgG并阻止其被溶酶體降解與IgM或IgA相比，IgG半衰期延長至21天左右FcRn不參與IgA和IgM的回收efgartigimod作為一種基因修飾的IgG抗體Fc片段，與FcRn具有很高的親和力，可與IgG競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合FcRn，降低整體IgG再循環(huán)，從而降低IgG的整體水平，包括重癥肌無力的致病性AChR抗體

臨床前和臨床研究證明，efgartigimod能快速持續(xù)降低IgG水平，而不影響IgM，IgA或白蛋白。

2021年12月，efgartigimod在美國獲批上市，成為全球首個(gè)也是唯一獲批的FcRn拮抗劑，也是首個(gè)獲批的通過降低內(nèi)源性致病抗體治療全身性重癥肌無力的療法。

趙告訴該報(bào)，efgartigimod的優(yōu)點(diǎn)是見效非?？煊械幕颊呖赡苡盟幰恢芎笾饔^有所好轉(zhuǎn)，用藥兩周病情明顯好轉(zhuǎn)醫(yī)生可以清楚地觀察到病人病情的明顯改善此外，療效持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長其實(shí)大部分患者的病情在慢性病停藥后都會(huì)反彈但如果有效使用efgartigimod，停藥后療效可維持?jǐn)?shù)周，12周后甚至有33%的患者病情可得到良好控制

趙補(bǔ)充說，由于這種藥物的使用，有可能實(shí)現(xiàn)以前討論過的重癥肌無力患者的精確治療患者現(xiàn)在出現(xiàn)癥狀，工作生活受到影響然后開始每周給藥一次四次后病情普遍控制良好，他就停藥了停止后，病人可以繼續(xù)工作和生活他可能有30%的概率，他的病情已經(jīng)非常穩(wěn)定超過三個(gè)月了當(dāng)然，也有70%的概率，他的病情會(huì)在三個(gè)月內(nèi)反復(fù)然后他會(huì)繼續(xù)給治療到第二個(gè)周期

海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任黃世雄教授表示，全球首個(gè)新藥efgartigimod引入樂成，成為我國30年重癥肌無力醫(yī)學(xué)的新突破作為一種罕見疾病，重癥肌無力的治療涉及多個(gè)學(xué)科為了讓患者順利，安全地接受新藥治療，我們成立了包括神經(jīng)內(nèi)科，急診科，ICU等在內(nèi)的專門醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，與聯(lián)合國內(nèi)神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域知名專家建立了專門的遠(yuǎn)程多學(xué)科會(huì)診機(jī)制，最大程度保證重癥肌無力患者的醫(yī)療質(zhì)量

海南省美國食品藥品監(jiān)督管理局主任朱寧指出，得益于國務(wù)院給予樂成的許可醫(yī)療器械政策，省藥監(jiān)局批準(zhǔn)在樂成使用再鼎醫(yī)藥引進(jìn)的國際創(chuàng)新藥物治療重癥肌無力，為國內(nèi)重癥肌無力患者帶來了新的希望她提到，醫(yī)療器械許可政策實(shí)施四年來，海南省食品藥品監(jiān)督管理局不斷擴(kuò)大醫(yī)療器械許可政策的適用性和受益面，不斷推進(jìn)醫(yī)療器械許可審批工作取得新成效

值得一提的是，早在2020年4月，樂城先行區(qū)就成立了罕見病中心，整合島內(nèi)外專家資源，聯(lián)合公立醫(yī)院持續(xù)為罕見病患者提供醫(yī)療服務(wù)，進(jìn)一步探索解決罕見病群體的診療和藥品可及性問題，推動(dòng)更多國際創(chuàng)新醫(yī)療器械進(jìn)入中國據(jù)介紹，截至目前，樂城先行區(qū)進(jìn)口許可醫(yī)療器械數(shù)量已超過220種，包括用于治療罕見病的各類新藥

此外，梁毅還告訴該報(bào)，efgartigimod是在制品，也就是說，它是一種具有多適應(yīng)癥潛力的單一產(chǎn)品的重磅新藥，它可能成為許多嚴(yán)重自身免疫性疾病的新治療方法。

梁毅表示，efgartigimod在重癥肌無力方面的全球重點(diǎn)三期臨床研究ADAPT研究已經(jīng)完成，我們?cè)谥袊呀?jīng)進(jìn)入了即將申請(qǐng)注冊(cè)的這樣一個(gè)階段除了重癥肌無力，efgartigimod還在許多自身免疫性疾病中進(jìn)行全球臨床研究，如CIDP，ITP和PV

治療模式會(huì)有怎樣的變化。三個(gè)層次

我們要注意的是，對(duì)于罕見病來說，一種療效好的治療藥物的問世，不僅僅是它帶來的好處。

國內(nèi)比較知名的例子就是SMASMA是一種由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1 突變引起的常染色體隱性遺傳病脊髓和延髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，導(dǎo)致近端肢體和軀干進(jìn)行性，對(duì)稱性肌無力和肌萎縮，居2歲以下兒童致死性遺傳病之首

SMA患者的希望始于2016年浙江醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，脊髓性肌萎縮多學(xué)科診療小組組長，浙江省SMA診療專家組組長毛珊珊在接受論文采訪時(shí)提到，SMA的首個(gè)DMT藥物是在致病基因發(fā)現(xiàn)20年后獲批的所謂DMT，是指通過影響疾病的病理生理過程，能夠?qū)Σ〕坍a(chǎn)生有益結(jié)果的治療或干預(yù)手段當(dāng)年12月，諾西嗪鈉注射液在美國獲批

中國SMA患者的藥物治療時(shí)代元年是2019年當(dāng)年2月，諾西嗪鈉注射液正式獲得國家美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，成為國內(nèi)首個(gè)治療SMA的藥物到目前為止，國內(nèi)批準(zhǔn)用于治療SMA的藥物有兩種除諾奇欣鈉注射液外，2021年6月，國家美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)羅氏制藥公司申報(bào)的第一類創(chuàng)新藥利孢蘭口服液用于2個(gè)月及以上嬰兒SMA的治療目前，在美國，Lisporan已被批準(zhǔn)用于治療兒童和所有年齡的成人的SMA

國家醫(yī)療保險(xiǎn)局談判代表張等人去年舉辦了一場(chǎng)90分鐘的靈魂談判，讓更多的SMA患者受益。

在毛珊珊看來，有藥可治是大大增加SMA關(guān)注度的重要因素鈉感冒藥進(jìn)入醫(yī)保后，藥一下子便宜了很多，引起了全國的關(guān)注這個(gè)信息通過媒體一下子就傳遍了全社會(huì)以前不知道，主要是沒有有效的治療方案，很多基層醫(yī)生都不知道這個(gè)病

今年以來的短短5個(gè)月內(nèi)，毛珊珊團(tuán)隊(duì)管理的使用傷害感受性鈉治療的SMA患者出現(xiàn)了井噴，之前也出現(xiàn)了大量未治療的患者更重要的是，伴隨著越來越多的SMA患者嘗試接受治療，其整體生活質(zhì)量的改善將越來越受到重視

Efgartigimod對(duì)我國重癥肌無力治療的影響也會(huì)有很多影響在趙看來，這種新藥將帶來三種疾病治療模式的轉(zhuǎn)變

第一，從疾病本身來看，毫無疑問為醫(yī)生提供了新的治療武器，可以幫助治療效果不佳的患者此外，還可以幫助一些有一定經(jīng)濟(jì)條件的患者使用這種藥物，不希望使用激素或其他潛在副作用的免疫抑制劑，提供新的治療方法我們的‘治療武器庫’增加了

其次，循證醫(yī)學(xué)水平高的新藥進(jìn)入中國市場(chǎng)，會(huì)產(chǎn)生鯰魚效應(yīng)它將帶動(dòng)國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)和制藥公司更加重視這一疾病，并進(jìn)一步開發(fā)重癥肌無力的創(chuàng)新治療藥物趙崇波強(qiáng)調(diào)，一種新藥的推出，不僅會(huì)帶動(dòng)現(xiàn)有治療模式的改變，也會(huì)為未來該病更多新藥的研發(fā)注入活力因?yàn)榇蠹叶伎吹搅讼Ｍ?，這個(gè)價(jià)值可能更大

第三，新的治療藥物出現(xiàn)后，制藥公司的成功也會(huì)促進(jìn)疾病的學(xué)術(shù)方面趙舉例提到，PUBMED數(shù)據(jù)庫發(fā)表的重癥肌無力文獻(xiàn)顯示，2017年recreat研究發(fā)表之前，每年發(fā)表的研究文章數(shù)量是一個(gè)數(shù)量級(jí)，但經(jīng)過recreat研究和后來的efgartigimod的ADAPT研究，每年的重癥肌無力研究文章數(shù)量明顯多于以前也就是說，新藥的成功會(huì)帶動(dòng)這個(gè)疾病領(lǐng)域的研究，也會(huì)帶動(dòng)更多創(chuàng)新藥物的研發(fā)，為這個(gè)疾病的治療帶來更多的‘武器’

但目前efgartigimod只批準(zhǔn)在樂城先鋒區(qū)使用，藥物為注射劑有需要的重癥肌無力患者還是需要去醫(yī)院做相關(guān)治療趙崇波強(qiáng)調(diào)，未在中國上市的全球新藥在樂城先行區(qū)投入使用，本身就是一項(xiàng)探索性政策邁出第一步，慢慢積累經(jīng)驗(yàn)