斯坦福團(tuán)隊(duì)關(guān)于老年鼠注射腦脊液提高幼鼠認(rèn)知的訪談:我們?yōu)槭裁匆獙W(xué)習(xí)。
返老還童，甚至長(zhǎng)生不老，如何抵抗衰老這一自然過程的話題總是有著巨大的吸引力科學(xué)界不乏與此話題相關(guān)的研究，雖然初衷可能并不直接為此
幾年前，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的學(xué)生杰西·卡爾馬津在舊金山創(chuàng)辦了一家名為Ambrosia Health的公司，在洛杉磯，坦帕，奧馬哈和休斯頓都有分公司該公司向公眾提供注射16至25歲年輕人血漿的醫(yī)療服務(wù)，價(jià)格為每升8000美元或每2升12000美元當(dāng)時(shí)據(jù)媒體報(bào)道，這家公司的客戶名單上全是大名鼎鼎的富豪名人
可是，2019年，美國美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)表了一份措辭嚴(yán)厲的聲明，指出有無良演員聲稱注射年輕人的血液可以防止衰老，治療老年癡呆癥等疾病聲明指出，沒有臨床試驗(yàn)證明這一動(dòng)作具有上述療效相反，和其他血漿醫(yī)療服務(wù)一樣，注射年輕人的血漿是有風(fēng)險(xiǎn)的
2014年，抗衰老領(lǐng)域的著名科學(xué)家，斯坦福大學(xué)神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授托尼·威斯—柯雷等人在國際學(xué)術(shù)期刊《自然—醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)研究研究小組將年輕的老鼠與年老的老鼠縫合，并融合它們的血管，發(fā)現(xiàn)年輕血液的流入提高了年老老鼠的記憶和學(xué)習(xí)能力
事實(shí)上，自20世紀(jì)90年代末以來，Coray一直在研究大腦老化，試圖繪制出我們變老時(shí)大腦中所有可能的變化雖然他用血液做了很多研究，但他認(rèn)為大腦研究最明顯的起點(diǎn)仍然是腦脊液
最近，Coray團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》上在線發(fā)表了一項(xiàng)研究研究小組將年輕小鼠的腦脊液注入年老小鼠體內(nèi)，后者表現(xiàn)出記憶力改善他們還提出，這可能是由于生長(zhǎng)因子可以恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能這項(xiàng)研究的結(jié)果證明，年輕小鼠的腦脊液對(duì)衰老的大腦具有潛在的再生特性
這項(xiàng)研究被波士頓兒童醫(yī)院的米麗婭姆·扎瓦日基和其他人評(píng)價(jià)為大腦健康和衰老領(lǐng)域的突破他們發(fā)現(xiàn)，年輕的腦脊液中含有一種因子，可以通過少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和海馬體髓鞘的形成，幫助老年小鼠回憶起記憶扎瓦日基等人在《自然》雜志同期發(fā)表的新聞和觀點(diǎn)文章中這樣說
沒有參與這項(xiàng)研究的賓夕法尼亞州立大學(xué)記憶和衰老研究人員Janine Kwapis也在電子郵件中表示，發(fā)現(xiàn)腦脊液注射提高了老年動(dòng)物的認(rèn)知能力非常令人興奮，盡管從年輕到年老治療注射的想法并不新鮮。
可是，科學(xué)界的一些同事質(zhì)疑這項(xiàng)研究布法羅大學(xué)雅各布醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)學(xué)院的生物化學(xué)家加布里埃拉·波佩斯庫表示，這項(xiàng)研究可以被視為一個(gè)工作實(shí)例，即衰老被錯(cuò)誤地視為一種需要治愈的疾病波佩斯庫研究記憶神經(jīng)科學(xué)，并沒有參與這項(xiàng)研究
波佩斯庫對(duì)媒體表示，我認(rèn)為以這種方式推廣科學(xué)是錯(cuò)誤的可是，盡管有所保留，波佩斯庫表示，這篇論文的觀察很有趣，是值得了解的好事實(shí)
幼鼠抽取腦脊液，7天后注入老齡鼠體內(nèi)。
上面提到的2014年Coray等人的研究，其實(shí)驗(yàn)手段的起源是異質(zhì)共生。
所謂異種共生，是一種已有數(shù)百年歷史的外科技術(shù)，它將兩個(gè)活體動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)連接起來，模仿了一種類似于連體嬰的共享供血的自然例子這種實(shí)驗(yàn)最早記錄于1864年，當(dāng)時(shí)法國生理學(xué)家保羅·伯特切下兩只白鼠腹部的皮膚，然后將它們縫合在一起，目的是為了創(chuàng)造一個(gè)共享的血液循環(huán)系統(tǒng)
雖然Coray等人之前已經(jīng)掌握了這種實(shí)驗(yàn)方法，但是很難在大腦中完成類似的工作這項(xiàng)研究的主要挑戰(zhàn)是提取足夠純的腦脊液，并將其直接注射到老齡小鼠的腦室中Iram在報(bào)紙上告訴記者
腦脊液就像大腦的海洋這種看似清澈透明的液體只存在于大腦和脊髓中，使它們沐浴在營養(yǎng)中，有助于清除細(xì)胞廢物
腦脊液是怎么產(chǎn)生的中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心之前的一篇科普文章，做了一個(gè)形象的介紹:我們大腦的表面布滿了各種各樣的小縫隙，但是當(dāng)你深入大腦，你會(huì)發(fā)現(xiàn)更多更大的縫隙其中，較大的空間稱為腦室，這里生長(zhǎng)著一簇簇像樹一樣的小靜脈，所以稱為脈絡(luò)叢
這些脈絡(luò)叢是腦脊液的水源，在這里源源不斷地產(chǎn)生，然后沿著腦內(nèi)外的縫隙流入整個(gè)顱腔和脊柱在大腦外面，有一層柔軟的膜，遍布血管因?yàn)槟ど系难芟裰┲刖W(wǎng)一樣縱橫交錯(cuò)，所以這種膜在解剖學(xué)上被稱為蛛網(wǎng)膜腦脊液通過蛛網(wǎng)膜上的顆粒結(jié)構(gòu)返回靜脈
腦室叢每天產(chǎn)生約500ml的腦脊液，但伴隨著這些腦脊液被不斷吸收，正常人腦內(nèi)一般維持100—160ml的腦脊液。
Iram等人在論文中寫道，腦脊液構(gòu)成了腦細(xì)胞的直接環(huán)境，為其提供營養(yǎng)物質(zhì)，在發(fā)育過程中傳遞信號(hào)，并引導(dǎo)神經(jīng)元祖細(xì)胞的增殖和分化但伴隨著人年齡的增長(zhǎng)，腦脊液蛋白成分發(fā)生了變化，表現(xiàn)為炎癥蛋白增加，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等生長(zhǎng)因子減少可是，尚不清楚腦脊液中的這些變化是否與年齡相關(guān)的認(rèn)知下降有關(guān)
可是，要驗(yàn)證這種懷疑并不容易伊拉姆說，我們從之前的研究中看到，血液循環(huán)中的蛋白質(zhì)可以減緩或加速大腦衰老可是，大腦和血液被一道限制蛋白質(zhì)進(jìn)入大腦的屏障隔開同時(shí)，由于腦脊液采集和腦脊液直接注入另一個(gè)大腦的技術(shù)限制，已經(jīng)很難通過在體內(nèi)轉(zhuǎn)移腦脊液來測(cè)試這種功能
事實(shí)上，當(dāng)Iram提出將幼鼠腦脊液注入老年鼠體內(nèi)時(shí)，Coray想盡一切辦法勸她放棄可是，Iram最終完成了這個(gè)艱難的實(shí)驗(yàn)
首先，她煞費(fèi)苦心地從麻醉的幼鼠體內(nèi)提取腦脊液，從它們豌豆大小的大腦中盡可能多地提取了大約10微升當(dāng)她收集了大約90微升的腦脊液后，她將年輕的腦脊液放入一個(gè)容器中，該容器被植入一只老年小鼠的背部，并通過一個(gè)小管將腦脊液緩慢泵入后者的大腦中，持續(xù)7天
潛在治療靶點(diǎn)Fgf17:僅作為一項(xiàng)功能研究
Iram等人首先通過一項(xiàng)恐懼條件反射任務(wù)測(cè)試了年輕腦脊液是否可以改善海馬體學(xué)習(xí)和記憶依賴任務(wù)中的衰老相關(guān)損傷在這項(xiàng)任務(wù)中，老鼠學(xué)會(huì)了將足部電擊與音調(diào)和閃光聯(lián)系起來
20個(gè)月大的小鼠接受了三次與音調(diào)和閃光相關(guān)的足部電擊將小鼠隨機(jī)分為兩組分別注入人工腦脊液和幼鼠腦脊液7天記憶獲得3周后，進(jìn)行遠(yuǎn)程記憶回憶測(cè)試結(jié)果表明，當(dāng)這些小鼠暴露于灌注前訓(xùn)練的相同刺激，即閃光燈和嗡嗡聲時(shí)，灌注了年輕腦脊液的小鼠能夠更好地回憶起與電擊有關(guān)的恐懼記憶
由于海馬體是大腦中的關(guān)鍵記憶中心，在年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退中起著核心作用，并且非常接近腦脊液，研究小組接下來通過RNA測(cè)序測(cè)量了年輕腦脊液灌注對(duì)海馬體轉(zhuǎn)錄組的影響。
他們發(fā)現(xiàn)，在年輕的腦脊液組中發(fā)生了約270個(gè)基因的表達(dá)變化，其中一種叫做少突膠質(zhì)細(xì)胞的特殊細(xì)胞變化最大，這種細(xì)胞可以產(chǎn)生髓鞘髓鞘富含脂肪和蛋白質(zhì)，覆蓋神經(jīng)元之間的軸突連接
Coray解釋說，這些細(xì)胞基本上在大腦中神經(jīng)細(xì)胞之間的線路上形成絕緣，就像電纜上的塑料保護(hù)層一樣也就是說，這些細(xì)胞對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞之間的有效交流是必不可少的我們發(fā)現(xiàn)年輕的腦脊液會(huì)產(chǎn)生更多這樣的細(xì)胞，它們是更好的絕緣體
具體來說，Iram等人發(fā)現(xiàn)，年輕的腦脊液使老年小鼠海馬中活躍增殖的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的比例增加了一倍以上三周后，伴隨著這種細(xì)胞變化，髓鞘的產(chǎn)生增加了結(jié)果表明，幼鼠腦脊液可通過調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞提高老年鼠的認(rèn)知能力
Kwapis認(rèn)為，這項(xiàng)研究中真正新穎的是少突膠質(zhì)細(xì)胞在大腦年齡中發(fā)揮關(guān)鍵作用的發(fā)現(xiàn)雖然以前的研究幾乎完全集中在神經(jīng)元上，神經(jīng)元被認(rèn)為是大腦功能的核心，但最近的研究已經(jīng)開始認(rèn)識(shí)到膠質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵作用，膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)大腦功能似乎與神經(jīng)元一樣重要
為了闡明這些效應(yīng)背后的機(jī)制，研究小組研究了幼鼠腦脊液激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究表明，一種名叫SRF的轉(zhuǎn)錄因子可以介導(dǎo)幼年小鼠腦脊液對(duì)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的作用，老年小鼠海馬中這種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)會(huì)下降
還發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子Fgf17可以引發(fā)幼鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，并伴隨著小鼠年齡的增長(zhǎng)而降低其表達(dá)最后，他們給幼鼠注射了一種抗fgf17抗體，以防止它們的細(xì)胞吸收這種抗體，這種抗體會(huì)損害它們的記憶，降低它們?cè)诿詫m挑戰(zhàn)中的表現(xiàn)
研究小組得出結(jié)論，這些發(fā)現(xiàn)表明年輕的腦脊液具有返老還童的能力，并將Fgf17確定為恢復(fù)衰老大腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
扎瓦日基等人在同期發(fā)表的新聞和觀點(diǎn)文章中也表示，這項(xiàng)研究不僅表明了Fgf17作為治療靶點(diǎn)的潛力，還表明了可以直接進(jìn)入腦脊液的給藥途徑對(duì)于治療癡呆的可能益處扎瓦日基和其他人認(rèn)為，任何這樣的治療將對(duì)支持我們的老齡化人口大有裨益
可是，Coray認(rèn)為科學(xué)家才剛剛開始做這樣的研究Iram還告訴該報(bào)，腦脊液是一種滿足腦細(xì)胞獨(dú)特需求的介質(zhì)實(shí)驗(yàn)室以前的基礎(chǔ)工作表明，CSF蛋白在不同的發(fā)育階段指導(dǎo)大腦的形成我們知道腦脊液的成分會(huì)伴隨著年齡而變化事實(shí)上，這些變化經(jīng)常被用于臨床評(píng)估大腦健康和疾病的生物標(biāo)志物可是，我們不知道這些變化如何影響衰老大腦中細(xì)胞的功能
她強(qiáng)調(diào)，這是研究團(tuán)隊(duì)通過灌注年輕腦脊液進(jìn)行功能研究的動(dòng)機(jī)轉(zhuǎn)移是為了更好地了解衰老大腦中腦脊液和細(xì)胞之間的關(guān)系，而不是作為臨床前研究
夸皮斯還警告說，從人類的角度來看，年輕人的輸血不太可能對(duì)老年人產(chǎn)生持久的返老還童的效果。
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