中國的創(chuàng)新藥物研發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入遍地開花的時(shí)代，尤其是腫瘤賽道吸引了大量的人才和資本，催生了很多生物技術(shù)公司，也造成了從靶點(diǎn)選擇到臨床開發(fā)再到商業(yè)競爭的全面局面去年先是CDE發(fā)布了以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則，然后是生物科技公司估值大面積縮水或資本市場新股破發(fā)，再到今年2月Cindilizumab在美國BLA受阻有分析認(rèn)為，中國創(chuàng)新藥物研發(fā)已經(jīng)到了重新選擇方向的關(guān)鍵時(shí)刻

業(yè)內(nèi)人士表示，針對臨床未滿足需求的新藥研發(fā)是打破局面的途徑，臨床未滿足需求不僅限于腫瘤疾病近兩年可以明顯感覺到，眼科，皮膚，疼痛，腎病等專科領(lǐng)域的新藥投入和R&D布局正在逐步升溫對特定疾病的外部市場潛力的看法將在很大程度上受到在該領(lǐng)域成功上市的重磅藥物的影響以眼科領(lǐng)域?yàn)槔薊ylea，Lucentis等少數(shù)藥物外，并沒有太多大家熟悉的重磅炸彈，導(dǎo)致了眼科電路的關(guān)注度遠(yuǎn)不如腫瘤的客觀情況

可是，不容忽視的事實(shí)是，眼科電路的潛力是巨大的，藥品市場的規(guī)模也在迅速增長目前已知的眼科疾病有500多種，幾乎涉及各個(gè)年齡段據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，全球至少有22億盲人和視障患者，其中近視，干眼癥，白內(nèi)障，青光眼，眼底血管病變等疾病非常常見對于這些對患者生活影響很大的眼病，真正安全，有效，負(fù)擔(dān)得起的治療方案相對有限，存在巨大的臨床未滿足需求此外，受諸多因素影響，如老齡化，電子產(chǎn)品的廣泛使用等，眼病群體不斷擴(kuò)大，臨床需求和市場規(guī)模仍在快速上升中金研究院數(shù)據(jù)顯示，2020年我國眼科藥物市場總規(guī)模將接近200億元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到1350億元其中，干眼，wAMD，近視位列眼科用藥市場前三

2021年，國家衛(wèi)健委發(fā)布《十五全國眼健康規(guī)劃年》，明確提出政府致力于建立健全國家—區(qū)域—省—市—縣眼科醫(yī)療服務(wù)體系，加強(qiáng)二級以上綜合醫(yī)院眼科建設(shè)，鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)增加眼科相關(guān)藥品和醫(yī)療器械采購。

最近幾年來，眼科賽道的升溫引起了一些新興生物技術(shù)和老牌制藥公司的極大關(guān)注，并逐漸得到普及，例如，極端微生物，威牧，紐福克斯，奧康視，趙可眼科，益生生物，康弘藥業(yè)，齊星眼科，恒瑞醫(yī)藥等業(yè)內(nèi)人士指出，雖然幾家公司的眼科業(yè)務(wù)沒有直接可比性，但如果從眼科業(yè)務(wù)的完備性，產(chǎn)品管道的豐富性，布局思路的清晰性來看，在港股上市的益生生物尤其值得關(guān)注

益生生物眼科產(chǎn)品組合

資料顯示，益生生物以牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液，眼用凝膠，單劑量滴眼液創(chuàng)新系列為基礎(chǔ)，從治療眼表外傷入手，通過不斷創(chuàng)新推動(dòng)產(chǎn)品升級迭代同時(shí)通過代理，收購兼并，項(xiàng)目研發(fā)合作等方式，逐步建立了覆蓋眼表到眼底疾病的產(chǎn)品組合版面適應(yīng)癥包括干眼，濕性AMD，近視，青光眼等，這些都是未來眼科電路中最有潛力的再加上多年的自營銷售網(wǎng)絡(luò)和潛在的新藥儲(chǔ)備，益生生物實(shí)際上已經(jīng)成為國內(nèi)領(lǐng)先的眼科藥企之一

產(chǎn)品bFGF貝芙舒和貝芙吉系列:創(chuàng)新基因支撐公司快速成長

1990年，益生生物成立團(tuán)隊(duì)，投資建廠，研發(fā)出新的基因工程藥物bFGF，可以促進(jìn)靶細(xì)胞損傷的修復(fù)在化學(xué)原料藥和低端仿制藥為主流的90年代，益生通過大量的資金投入和研發(fā)，確立了做真正高質(zhì)量創(chuàng)新藥的堅(jiān)實(shí)思路作為益生生物的產(chǎn)品，眼科貝復(fù)舒和外科貝復(fù)舒系列是公司目前的基礎(chǔ)業(yè)務(wù)

1999年，益生生物成功研發(fā)出國家基因工程新藥貝復(fù)舒滴眼液，用于促進(jìn)角膜修復(fù)這是世界上第一款上市的bFGF滴眼液2006年，第二代產(chǎn)品貝復(fù)舒眼用凝膠上市與滴眼液相比，延長了藥物在眼部的作用時(shí)間，在患者的使用方式上與貝復(fù)舒滴眼液形成了支持和補(bǔ)充2019年，基于領(lǐng)先的吹—充—封單劑量生產(chǎn)平臺(tái)，推出第三代產(chǎn)品——貝復(fù)舒單劑量滴眼液本品不含防腐劑，更適合眼部敏感或術(shù)后，干眼癥等長期使用的患者2021年，貝復(fù)舒系列實(shí)現(xiàn)銷售額4.29億港元，在眾多眼科品牌中屬于大品種

貝復(fù)舒是臨床角膜修復(fù)的一線藥物目前，該產(chǎn)品主要適用于門診角膜損傷患者伴隨著不含防腐劑的單劑量劑型上市，貝復(fù)舒擴(kuò)大了原有的門診+角膜損傷范圍，顯示出可觀的市場潛力

首先是從門診到外科的拓展《中國藥典》2020年版明確提到，手術(shù)用眼用制劑不得添加抑菌劑，抗氧化劑等添加劑，應(yīng)包裝一次性使用由此可見，單劑量貝復(fù)舒滴眼液作為術(shù)后眼科修復(fù)藥物前景廣闊

根據(jù)CICC報(bào)道的計(jì)算數(shù)據(jù)，以國內(nèi)屈光手術(shù)為例，該類型手術(shù)量最近幾年來快速增長，預(yù)計(jì)2022年為111.8萬例，2030年為350.1萬例，預(yù)計(jì)2022年白內(nèi)障手術(shù)數(shù)量為461萬例，2023年為1044萬例在如此可觀的眼科手術(shù)增速下，貝復(fù)舒的業(yè)績釋放也有望保持長期，穩(wěn)定，快速的節(jié)奏

國內(nèi)屈光手術(shù)市場規(guī)模的測算

國內(nèi)白內(nèi)障手術(shù)/人工晶狀體市場規(guī)模的測算

二是從角膜損傷擴(kuò)展到干眼癥干眼癥患者規(guī)模較大，在歐美國家認(rèn)可度較高，在國內(nèi)認(rèn)可度相對較差一般認(rèn)為全球干眼癥患者超過3.5億，其中中國患者超過7500萬貝復(fù)舒獲批適應(yīng)癥涵蓋輕度干眼癥2019年推出針對干眼癥等眼部敏感人群的無防腐劑劑型，2020年納入中國干眼癥專家共識(shí)

分析人士認(rèn)為，貝復(fù)舒在干眼癥領(lǐng)域的放量是大概率事件預(yù)計(jì)在未來，貝復(fù)舒系列產(chǎn)品憑借其完整的劑型，醫(yī)保覆蓋優(yōu)勢，強(qiáng)大的銷售渠道以及臨床學(xué)術(shù)市場的認(rèn)可，有望占據(jù)顯著的競爭優(yōu)勢

SkQ1:全球首個(gè)新的分子作用機(jī)制，有望填補(bǔ)干眼癥臨床需求。

益生生物眼科管道的另一個(gè)亮點(diǎn)是全新的治療干眼癥的一流分子SkQ1該產(chǎn)品也是值得關(guān)注的全球眼科新藥管道之一

干眼癥屬于眼表疾病，是一種典型的多機(jī)制復(fù)雜疾病傳統(tǒng)認(rèn)為，環(huán)境，感染，內(nèi)源性負(fù)荷，抗原或遺傳等多種因素都可能誘發(fā)干眼癥最近幾年來，干眼癥發(fā)病機(jī)制的研究更加關(guān)注免疫活動(dòng)激發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，以及促炎細(xì)胞因子，趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等分子信號通路的參與

長期以來，包括環(huán)孢素和人工淚液在內(nèi)的許多藥物被用于治療干眼癥，雖然能在一定程度上緩解病情，但總體治療效果并不理想干眼癥理想的治療目標(biāo)應(yīng)該是從癥狀和體征兩個(gè)方面進(jìn)行改善癥狀是記錄受試者感受的主觀指標(biāo)，包括干燥，灼熱，不適，疼痛等感覺，通過受試者評分表進(jìn)行評價(jià)體征是客觀指標(biāo)，如角膜/結(jié)膜細(xì)胞染色和淚液溶解時(shí)間過去FDA批準(zhǔn)的干眼癥藥物都是從標(biāo)簽上針對個(gè)別指標(biāo)，改善程度有限

直到2016年，Shire研發(fā)的Lifitegrast才真正被FDA批準(zhǔn)成為首個(gè)同時(shí)改善干眼癥患者癥狀和體征的藥物L(fēng)ifitegrast的核心機(jī)制是阻斷細(xì)胞內(nèi)粘附分子—1與淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原的相互作用，從而抑制T細(xì)胞的活性，抑制眼表炎癥該藥的獲批證明了開發(fā)針對炎癥反應(yīng)的干眼癥藥物是可靠的，也為干眼癥藥物的臨床路徑提供了標(biāo)桿受此鼓舞，針對干眼癥的創(chuàng)新藥物的開發(fā)正在迅速增加

益生生物于2018年7月與美圖科技簽署產(chǎn)品引進(jìn)及全球聯(lián)合開發(fā)協(xié)議，分兩輪投入近4000萬美元在美國進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)SkQ1通過靶向線粒體治療干眼癥，其機(jī)制非常獨(dú)特具體來說，SkQ1分子結(jié)構(gòu)的一部分作為分子拖車，將分子的另一部分，一種非常活躍的抗氧化劑質(zhì)體醌帶入線粒體，清除線粒體中積累的氧化應(yīng)激產(chǎn)物，恢復(fù)眼睛細(xì)胞的功能，抑制淚液中炎癥因子的產(chǎn)生

SkQ1治療干眼癥的機(jī)制

SkQ1滴眼液通過三重作用機(jī)制治療干眼癥，阻斷眼部的氧化應(yīng)激反應(yīng)，不僅可以減輕炎癥反應(yīng)，還可以改善眼部組織的變性和淚液質(zhì)量的下降有望取得比目前主流的利菲特格司特和環(huán)孢素類藥物更好的療效，同時(shí)4周見效快，優(yōu)于目前大多數(shù)具有抗炎機(jī)制的治療方法

2018年10月，SKQ1完成了美國III期試驗(yàn)的首例患者招募2019年7月，IIb/III的VISTA—1試驗(yàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)發(fā)布2021年2月，VISTA—2試驗(yàn)三期關(guān)鍵數(shù)據(jù)發(fā)布從兩個(gè)VISTA試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可以看出，SKQ1對干眼癥臨床終點(diǎn)的選擇是基于Lifitegrast的標(biāo)準(zhǔn)臨床設(shè)計(jì)，以及癥狀和體征的改善同步引入作為評價(jià)指標(biāo)，希望通過更高標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證，在臨床使用的審批中獲得更清晰，更廣泛的標(biāo)簽受海外疫情影響，SKQ1的VISTA—3研究推遲至2022年底，預(yù)計(jì)2023年提交NDA

李順:一種潛在的嚴(yán)重眼底病

2022年3月，益生生物完成對十里順的收購卵磷脂絡(luò)合碘是一種以碘為中心原子，卵磷脂為配體，共價(jià)鍵合的新化合物是國內(nèi)唯一有效的治療眼底病的口服有機(jī)碘劑

通過加強(qiáng)眼底代謝促進(jìn)出血滲出和水腫的吸收，視力順可以促進(jìn)所有眼底滲出的吸收它已被批準(zhǔn)用于玻璃體出血，混濁，中間牙髓浸潤和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞在臨床上也廣泛用于視網(wǎng)膜出血和黃斑水腫的吸收，可以縮短一些眼底病的病程，提高患者的治療依從性

該產(chǎn)品的主要市場拓展渠道在于門診根據(jù)各種渠道的數(shù)據(jù)，我國每年約有1億人次的眼科門診，其中眼底病患者的比例約為10%，即約1000萬人次其中70%~80%的病例伴有出血，滲出和水腫，這些患者中約有50%采用口服藥物治療根據(jù)十里順的處方比例和用量，可以大致算出十里順的年銷售量眼科門診年增長率約為6%，視立順有相當(dāng)大的增長空間

需要注意的是，醫(yī)藥行業(yè)的宏觀政策給所有藥企都帶來了不確定性卵磷脂絡(luò)合碘目前只有兩個(gè)產(chǎn)品，原研產(chǎn)品和十力順產(chǎn)品，未來幾年納入帶量采購的可能性較低

業(yè)內(nèi)人士表示，十里順未來增長的有利因素在于患者數(shù)量的增加，處方比例的提高，用藥療程的規(guī)范化有望成為重量級品種，這也取決于益生在醫(yī)院渠道的發(fā)展和學(xué)術(shù)推廣

貝伐單抗眼用注射劑:wAMD的快速發(fā)展

年齡相關(guān)性黃斑變性是一種視網(wǎng)膜疾病，主要病變是視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)黃斑區(qū)是視覺最敏感的部分退行性病變對精細(xì)視覺和色覺影響明顯，嚴(yán)重影響中樞視覺AMD已經(jīng)成為繼青光眼和白內(nèi)障之后全球第三大致盲原因，是60歲以上人群致盲的主要原因，也是創(chuàng)新眼科藥物研發(fā)的又一熱點(diǎn)

AMD過去缺乏有效的藥物，直到2006年Lucentis獲準(zhǔn)上市以VEGF為靶點(diǎn)的抗體或融合蛋白治療濕癥成為此后該領(lǐng)域的重點(diǎn)研發(fā)方向，隨后是Eylea和國內(nèi)重量級藥物康柏西普，均為成功品種貝伐單抗作為最著名的VEGFR抑制劑之一，在Lucenti被批準(zhǔn)之前，已經(jīng)被廣泛用于治療包括AMD在內(nèi)的眼部疾病，這為其治療眼部疾病的有效性和安全性提供了大量的現(xiàn)實(shí)世界證據(jù)

2020年10月，益生生物與傅宏翰林簽署協(xié)議，研發(fā)用于治療wAMD等眼科適應(yīng)癥的EB12—20145P貝伐單抗眼用注射劑益生擁有該產(chǎn)品在全球眼科適應(yīng)癥的開發(fā)，生產(chǎn)，監(jiān)管備案和商業(yè)化的獨(dú)家許可目前，該項(xiàng)目已獲準(zhǔn)在美國，新加坡，俄羅斯和歐盟開展三期臨床試驗(yàn)，并分別在中國，歐盟和澳大利亞完成了首例患者給藥從臨床試驗(yàn)的快速推進(jìn)可以看出，益生生物在進(jìn)口項(xiàng)目的開發(fā)上有很強(qiáng)的執(zhí)行力

藥物+器械:從眼表到眼底疾病的完整布局

眼科疾病種類繁多益生生物的上述創(chuàng)新藥物和裝置涵蓋了角膜損傷，干眼癥，眼部炎癥/感染，青光眼，年齡相關(guān)性黃斑變性等多個(gè)疾病方向此外，益生還推出了一系列不含防腐劑的單劑量眼科產(chǎn)品，包括單劑量妥布霉素滴眼液，單劑量左氧氟沙星滴眼液，單劑量鹽酸莫西沙星滴眼液和單劑量透明質(zhì)酸鈉滴眼液，以順應(yīng)國際眼科制劑不含防腐劑的發(fā)展趨勢

作為國內(nèi)最早布局創(chuàng)新眼科藥物的企業(yè)之一，益生生物于2015年成立BD團(tuán)隊(duì)，專注于豐富產(chǎn)品線，通過制定覆蓋眼表，青光眼，眼底病的多方位戰(zhàn)略和深度覆蓋全國的眼科銷售網(wǎng)絡(luò)，在眼科領(lǐng)域建立了穩(wěn)固的市場地位和壁壘。

益生生物眼科產(chǎn)品發(fā)展戰(zhàn)略

2020年，益生將完成全球四大R&D中心的布局，未來還將通過自研和推廣計(jì)劃持續(xù)向益生眼科產(chǎn)品管道輸送創(chuàng)新彈藥。

除了眼科藥物，益生生物在眼科儀器方面也有布局，推出了眼科超聲青光眼治療儀EyeTechCare，可折疊人工玻璃體球囊，近視軟性親水隱形眼鏡等產(chǎn)品由此，益生生物打造了藥物+器械的上市產(chǎn)品組合，協(xié)同放大其在眼科領(lǐng)域的優(yōu)勢

藥物開發(fā)的創(chuàng)新模式。

回顧一生生物以創(chuàng)新為導(dǎo)向的業(yè)務(wù)發(fā)展之路，早在上世紀(jì)90年代就研發(fā)并上市了全球首個(gè)bFGF藥物，可以說天生就帶有創(chuàng)新基因在后續(xù)產(chǎn)品線和業(yè)務(wù)拓展方向上，益生生物并沒有盲目跟隨行業(yè)趨勢，而是選擇聚焦自身優(yōu)勢的眼科領(lǐng)域進(jìn)行重點(diǎn)布局，自主研發(fā)，對外合作

在R&D投資支持公司長期發(fā)展方面，益生生物并不吝嗇2021年，公司研發(fā)總支出為2.08億港元，占營收的12.7%在疫情最困難的時(shí)候，仍然在R&D保持了較大的投入，體現(xiàn)了公司創(chuàng)新升級的堅(jiān)定信心和決心分析人士表示，這套打法務(wù)實(shí)但不花哨，多年來穩(wěn)步推進(jìn)，奠定了堅(jiān)實(shí)的業(yè)務(wù)基礎(chǔ)伴隨著眼科賽道的快速升溫，管道的不斷豐富，重磅產(chǎn)品的逐步上市，益生生物有望在未來兩年逐步進(jìn)入收獲期，為患者和市場帶來更多驚喜

該分析師指出，益生進(jìn)軍創(chuàng)新藥的路徑或許能為其他本土藥企提供思考:創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)型升級不能好高騖遠(yuǎn)，也不能盲目跟風(fēng)要立足自身情況，找準(zhǔn)最適合的賽道或疾病領(lǐng)域，圍繞該領(lǐng)域未被滿足的臨床需求進(jìn)行可延展的協(xié)同布局，同時(shí)充分對接自身的營銷優(yōu)勢，深挖自己的護(hù)城河，走一條低風(fēng)險(xiǎn)高收益的道路市場上有許多未滿足的臨床需求，R&D機(jī)會(huì)也是如此不是每個(gè)企業(yè)都可以復(fù)制恒瑞或者百濟(jì)的創(chuàng)新藥布局模式，但是益生生物在眼科電路的特色發(fā)展上還是有很多值得借鑒的地方