關(guān)于超越“藥王”修美樂(lè)這件事兒，K藥終于在2023年的第三個(gè)季度做到了。

近日，默沙東發(fā)布的財(cái)報(bào)顯示，2023年第三季度公司營(yíng)收159.62億美元，同比增長(zhǎng)7%。其中PD-1抑制劑Keytruda當(dāng)期銷售額63億美元，同比增長(zhǎng)17%；前三季度累計(jì)銷售額已達(dá)184.03億美元，同期上一代“藥王”修美樂(lè)銷售額為111億美元，K藥高出修美樂(lè)近70億美元，外界期待的兩大產(chǎn)品競(jìng)逐賽終于落下帷幕。

得益于此，默沙東將全年銷售指引由此前的586-596億美元上調(diào)至597-602億美元之間。

K藥是免疫治療時(shí)代的代表性產(chǎn)品。從最初市場(chǎng)表現(xiàn)的被同類產(chǎn)品“壓制”，到拿下大適應(yīng)癥后逆風(fēng)翻盤(pán)，K藥的走向在一定程度上代表了PD-1賽道的潛力。

PD-1是否真的被“卷”得沒(méi)有發(fā)展空間了？或許K藥是最有說(shuō)服力的例子。

拿下那個(gè)大適應(yīng)癥

2014年上市至今，K藥累計(jì)銷售額約為949.93億美元，距離突破千億美元的銷售神話可能只差今年最后一個(gè)季度。

很多人都知道了，K藥的故事始于當(dāng)年默沙東在收購(gòu)先靈葆雅時(shí)附帶的一個(gè)贈(zèng)品，開(kāi)始時(shí)并沒(méi)受到什么關(guān)注，直到百時(shí)美施貴寶把自家的PD-1產(chǎn)品O藥做出了漂亮的早期臨床數(shù)據(jù)后，默沙東才后知后覺(jué)地想起這款藥。但就像不起眼的誕生故事一樣，K藥在最初的銷售上也被O藥處處壓制，銷售額一度不到O藥的一半。

2018年，K藥全球銷售額開(kāi)始*于O藥

直到2018年，K藥的銷售表現(xiàn)終于迎來(lái)翻盤(pán)。這一階段發(fā)生的*變化在于，K藥率先拿下了多項(xiàng)有關(guān)非小細(xì)胞肺癌治療的一、二線適應(yīng)癥，相較此前的后線治療而言，極大擴(kuò)展了臨床應(yīng)用人群的使用范圍，其中就包括當(dāng)年年中時(shí)接連獲批的聯(lián)合化療一線治療非鱗NSCLC和鱗狀NSCLC兩項(xiàng)適應(yīng)癥。肺癌是全球發(fā)病率最高的一類癌癥，而NSCLC(包括非鱗NSCLC和鱗狀NSCLC)的患者群體占到了肺癌患者數(shù)量的85%左右，全球每年的新法患者數(shù)量超過(guò)了200萬(wàn)人。這場(chǎng)關(guān)鍵適應(yīng)癥競(jìng)爭(zhēng)中的勝利，也為K藥后續(xù)的強(qiáng)勢(shì)表現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。

據(jù)默沙東公布的數(shù)據(jù)，直到2022年時(shí)，非小細(xì)胞肺癌患者仍然是K藥銷售額增長(zhǎng)的主要貢獻(xiàn)者。

其實(shí)，O藥原本也是有希望更早拿下這一適應(yīng)癥的一線治療的，可惜輸給了細(xì)節(jié)。眾所周知的是，PD-1雖然廣譜，但應(yīng)答率比較低，所以其受體PD-L1在患者身上的表達(dá)成為評(píng)判PD-1抑制劑是否有效的關(guān)鍵標(biāo)志物。但在為O藥拓展前線的NSCLC適應(yīng)癥臨床時(shí)，BMS卻忽略了這項(xiàng)指標(biāo)，最終導(dǎo)致臨床失敗。

適應(yīng)癥與業(yè)績(jī)表現(xiàn)正相關(guān)，這也稱為“OK藥”競(jìng)爭(zhēng)教給后來(lái)者們的*課。

所以當(dāng)我們?cè)倩仡^看國(guó)內(nèi)PD-1產(chǎn)品時(shí)，就不難發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)癥策略不同給市場(chǎng)表現(xiàn)帶來(lái)的影響。2018年，君實(shí)生物雖然握住了最早上市的優(yōu)勢(shì)，但推出的確實(shí)黑色素瘤、鼻咽癌等小適應(yīng)癥，國(guó)內(nèi)患者并不算多，加之后續(xù)在與MNC的商業(yè)化合作上失利，PD-1產(chǎn)品表現(xiàn)已逐漸掉出*梯隊(duì)，今年上半年的銷售額僅有4.47億元；而信達(dá)、恒瑞和百濟(jì)的PD-1產(chǎn)品上市雖略晚，但無(wú)一不率先布局了肺癌，伴隨著適應(yīng)癥推廣、醫(yī)保放量等利好，銷售額基本都在上市的頭兩年就突破了10億元關(guān)口。

站在2015年的時(shí)間節(jié)點(diǎn)上，不同研發(fā)策略代表著產(chǎn)品上市時(shí)間和大規(guī)模市場(chǎng)推廣的先后。但在PD-1早已從接力賽變成馬拉松的今天，當(dāng)梯隊(duì)優(yōu)勢(shì)已經(jīng)形成，競(jìng)爭(zhēng)者彼此間其實(shí)已經(jīng)構(gòu)筑起了一個(gè)集團(tuán)，共同阻礙后來(lái)者的沖刺。

增長(zhǎng)勢(shì)頭還未結(jié)束

這樣的心思并沒(méi)有白費(fèi)，一個(gè)比較明顯的案例是，自2021年開(kāi)始，輔助/新輔助治療的相關(guān)適應(yīng)癥已經(jīng)成為帶動(dòng)K藥銷售額增長(zhǎng)的另一大曲線。

比如在今年的二季報(bào)中，默沙東就曾表示，除了肺癌之外，輔助/新輔助治療三陰性乳腺癌，以及腎癌都帶動(dòng)了K藥業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)。得益于此，K藥今年二季度的銷售額達(dá)到了62.71億美元，環(huán)比增長(zhǎng)達(dá)到了8%。

作為一款上市10年的“老藥”，這一數(shù)字也代表著K藥的增長(zhǎng)空間或許仍未觸及上限，其銷售峰值究竟能達(dá)到什么程度，十分令人期待。

此外，就在剛剛過(guò)去的10月中旬，先是FDA批準(zhǔn)K藥用于可切除NSCLC患者手術(shù)前的新輔助治療和手術(shù)后的輔助治療，K藥也由此成為FDA批準(zhǔn)的*款能夠在術(shù)前和術(shù)后連續(xù)用于治療可切除NSCLC的免疫療法；另一方面，歐盟委員會(huì)也批準(zhǔn)了K藥作為單一療法用于輔助治療成年的NSCLC患者。

FDA做出這項(xiàng)批注主要基于一項(xiàng)名為Keynote-671的試驗(yàn)，當(dāng)時(shí)披露的數(shù)據(jù)顯示，相較于單獨(dú)使用新輔助化療而言，圍手術(shù)期使用K藥能夠降低28%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。剛剛結(jié)束的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)上，默沙東進(jìn)一步帶了有關(guān)這項(xiàng)試驗(yàn)的中期分析結(jié)果:K藥聯(lián)合化療新輔助+K藥輔助治療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療新輔助+安慰劑輔助治療的總生存期達(dá)到了71.3%vs64%。

默沙東之所以這么著急地給K藥尋找新的“出路”，還是因?yàn)閷＠麊?wèn)題。2008年時(shí)，默沙東就為K藥的核心化合物氨基酸序列申請(qǐng)了專利，保護(hù)期到20年，2028年時(shí)即將到期。

此前，安永通過(guò)對(duì)全球排名前25位的藥企進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新產(chǎn)品的銷售額與專利到期產(chǎn)品的損失銷售額比率由2020年的1.6倍下降至2026年的0.8倍?；氐終藥上，哪怕是按照目前已有的年銷售額200億美元的保守?cái)?shù)字來(lái)看，專利期到期前K藥可能還有千億美元之多。專利到期后的損失可想而知。

更何況，瞄準(zhǔn)K藥的仿制者們?cè)缫训炔患傲恕１热鐡?jù)國(guó)家藥監(jiān)局南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所下屬的《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》報(bào)道，今年8月時(shí)，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局就已經(jīng)受理了復(fù)宏漢霖申報(bào)的K藥生物類似藥臨床申請(qǐng)。

聯(lián)合療法的拓展，很有可能決定著K藥在專利到期后能為默沙東帶來(lái)的貢獻(xiàn)值。目前為止，K藥在這方面的表現(xiàn)仍然走在正軌上，比如同樣是在PD-1作為新輔助療法治療NSCLC的適應(yīng)癥上，K藥的進(jìn)展仍*于阿斯利康、羅氏等MNC。